ACIDO OBETICOLICO: un'eccellenza tutta italiana
Silvia Vernotico
Il 22 Giugno 2017, a Milano, si è tenuta la cerimonia finale del prestigioso Premio Galeno Italia 2017, considerato alla stregua di un “Premio Nobel” in campo farmaceutico.
Tra i vincitori del Premio per l’Innovazione, riservato ai farmaci e diviso in categorie, vi è stato Ocaliva® per la categoria “Farmaco di sintesi chimica”.
Il suo principio attivo, l'acido obeticolico (OCA), è un innovativo acido biliare sintetico, utilizzato per la cura della Colangite biliare primitiva (CBP) per la quale ad oggi le uniche soluzioni terapeutiche consistevano nell' utilizzo dell'acido ursodesossicolico (UDCA), un acido biliare naturalmente presente nella bile, efficace nel rallentare la progressione dell'infiammazione e della fibrosi se assunto dalle fasi iniziali della malattia. Il trapianto del fegato si rendevanecessario per chi progrediva nel quadro di cirrosi con le sue complicanze. Inoltre la terapia prevedeva una serie di farmaci di supporto utilizzati per alleviare i sintomi della malattia: prurito (causato dal deposito di sali biliari nella cute - antistaminici e colestiramina), secchezza oculare e della bocca (lacrime artificiali) e carenza di vitamine (supplementazione vitaminica, in particolare la vitamina D, per evitare che si riduca la densità minerale ossea a causa della malattie del fegato).
Ecco qui le motivazioni del Board Scientifico che ha assegnato il premio: “Il farmaco è molto innovativo sia dal punto di vista del meccanismo d’azione sia dal punto di vista terapeutico. Il meccanismo d’azione, diverso e complementare a quello dell’acido ursodesossicolico, consente all’acido obeticolico di modulare in maniera più diretta ed efficace i meccanismi molecolari e cellulari alla base della colangite biliare primitiva.” “Le malattie biliari in generale sono sempre state orfane di farmaci veramente efficaci. A questo riguardo, la disponibilità dell’acido ursodesossicolico ha rappresentato un importante avanzamento, pur non consentendo una gestione terapeutica efficace della colangite biliare primitiva e di altre patologie correlate, per le quali l’acido obeticolico sembra invece rappresentare una risposta più attendibile e promettente”.
**LA SUA SINTESI E IL SUO PRIMO STUDIO CLINICI **
E’ stato sintetizzato a Perugia, nell'allora Dipartimento di Chimica e Tecnologia del Farmaco (oggi Dipartimento di Scienze farmaceutiche) dell’Università degli Studi di Perugia, l’acido obeticolico (Ocaliva), il nuovo farmaco che è in grado di curare la CBP, malattia autoimmune del fegato.
L’acido obeticolico è stato sviluppato all’ inizio del 2000 dal Professor Roberto Pellicciari, docente di Chimica Farmaceutica I dell’Ateneo di Perugia, nell’ambito delle ricerche sugli acidi biliari che il Professore e il suo gruppo hanno iniziato a partire dai primi anni ’80.
A dimostrarne l’efficacia, in particolare in quei pazienti che non rispondono in modo significativo alle attuali terapie, è lo studio clinico “A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis”, pubblicato sul The New England Journal of Medicine e che vede come coautore Pietro Invernizzi, Professore Associato di Gastroenterologia presso l’Università di Milano-Bicocca e Direttore del Programma per le Malattie Autoimmuni del Fegato all’interno dell’International Center for Digestive Health e dell’Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia dell’Ospedale San Gerardo di Monza diretti dal Professor Mario Strazzabosco.
MECCANISMO D'AZIONE
Il suo principio attivo, l'acido obeticolico, è un innovativo acido biliare sintetico, un selettivo e potente agonista per il recettore X farnesoide (FXR), un recettore nucleare espresso ad alti livelli nel fegato e nell’intestino. Il FXR è considerato un regolatore chiave della via dell’acido biliare e del processo infiammatorio, fibrotico e metabolico. L’attivazione di FXR riduce le concentrazioni di acidi biliari intracellulari nell’epatocita sopprimendo la sintesi de novo dal colesterolo, nonché aumentando il trasporto degli acidi biliari fuori dagli epatociti. Tali meccanismi limitano il volume complessivo del pool di acidi biliari circolanti promuovendo al contempo la coleresi (processo di formazione della bile) e riducendo così l’esposizione del fegato agli acidi biliari.
LA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA
La cirrosi biliare primitiva, recentemente rinominata più correttamente **C****olangite Biliare Primitiva (CBP)**, è una malattia autoimmune che provoca un'infiammazione cronica delle vie biliari intraepatiche (dotti biliari).
I dotti biliari sono i piccoli tubi attraverso i quali passa la bile secreta dal fegato, immagazzinata nella cistifellea e rilasciata nel duodeno per funzioni essenziali, quali l’assorbimento dei grassi e l'eliminazione della bilirubina a livello intestinale. Nella prima fase della cirrosi biliare primitiva, le cellule dei dotti vengono distrutte, provocandone la progressiva cicatrizzazione e la chiusura. Si crea così ristagno di bile (colestasi). Generalmente, l'infiammazione si estende al fegato, provocando la cicatrizzazione dei tessuti (fibrosi) e determinando un'alterazione irreversibile dell'organo (cirrosi epatica).
Il meccanismo che conduce alla patologia non è ancora del tutto chiaro. Per un difetto probabilmente genetico i linfociti T, globuli bianchi che dovrebbero difendere l'organismo dalle infezioni, riconoscono come estranee le cellule dei dotti biliari, attaccandole fino a distruggerle.
La CBP colpisce all’incirca 400 persone su un milione, in maggioranza donne oltre i 40 anni di età. Nel 30-40 % dei casi può progredire e portare scompenso epatico e cirrosi fino, nei casi più gravi, al trapianto di fegato.
INTERCEPT PHARMACEUTICALS
Ocaliva è proprietà Intercept Pharmaceuticals, un'azienda biofarmaceutica italo-americana fondata nel 2002, creata appositamente per lo sviluppo clinico e la commercializzazione del farmaco. L'azienda è specializzata nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative per la cura di malattie epatiche croniche per le quali non sono disponibili trattamenti efficaci. Ha il suo quartier generale a New York e impiega circa 400 persone negli Stati Uniti e in vari paesi europei, ma l'Italia ha avuto un ruolo essenziale nella storia della società, a partire dalla sua fondazione: il primo studio preclinico sull'OCA, infatti, è stato pubblicato nel 2002 sul Journal of Medicinal Chemistry dal Professore Roberto Pellicciari e dal suo team di ricercatori dell'Università di Perugia. Anche gli studi pilota, che sono proseguiti nel corso degli anni successivi per le diverse indicazioni cliniche, hanno coinvolto diversi centri italiani.
LO STUDIO CLINICO "POISE"
La sottomissione del dossier di OCA all’Agenzia Europea dei Medicinali si è basata sui dati dello studio clinico di fase 3 "POISE", che ha valutato la sicurezza e l'efficacia del farmaco in 216 pazienti affetti da CBP con risposta terapeutica inadeguata ad UDCA o che non erano in grado di tollerare quest’ultimo farmaco:
L'endpoint primario nello studio POISE era rappresentato dal raggiungimento di un livello di fosfatasi alcalina inferiore (spia dell'avanzamento della malattia, i cui alti livelli sono utilizzati, insieme ad altri, nella diagnosi) o uguale a 1,67 volte il limite superiore della norma, con una riduzione di almeno il 15% rispetto al basale, e un normale livello di bilirubina totale.
Il 46% dei pazienti nel braccio di trattamento con titolazione di OCA da 5-10 mg ed il 47% dei pazienti nel braccio di trattamento con OCA 10 mg ha raggiunto l’endpoint primario dello studio, rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo.
Oltre a POISE, OCA è stato studiato in due studi clinici di fase 2. L’efficacia e la sicurezza del farmaco nel lungo termine sono state valutate nel corso di estensioni in aperto degli studi di fase 2 e 3. Tutti gli studi hanno raggiunto i loro endpoint primari, dimostrando una significativa riduzione nei livelli di fosfatasi alcalina rispetto al placebo.
APPROVAZIONI FDA - EMA
Nel maggio 2016, la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso ad Ocaliva l'approvazione accelerata per il trattamento della CBP in combinazione con UDCA negli adulti con una risposta inadeguata a UDCA o come monoterapia negli adulti incapaci di tollerare l'UDCA. Questo è stato seguito nel dicembre 2016 dall'autorizzazione all'immissione in commercio da parte dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dall'approvazione condizionata in Canada nel maggio 2017 per la stessa indicazione.
Un lungo percorso, partito negli anni '80 dai laboratori dell'Università di Perugia, che ha portato ad un traguardo importante in quanto si tratta del primo nuovo trattamento efficace disponibile da quasi 20 anni per i pazienti colpiti da questa malattia.
Fonti
http://www.premiogaleno.com/edizione-corrente/vincitori-del-premio-galeno-2017/
