IMP - Investigational Medicinal Product

Che cosa è un IMP?

L’IMP, ovvero l’Investigational Medicinal Product è una forma farmaceutica di una sostanza attiva o di un placebo utilizzato come farmaco testato o di riferimento in uno studio clinico. Può essere anche un prodotto già presenti in commercio:

- Quando viene utilizzato o assemblato in un modo differente da quello già autorizzato;

- Quando viene utilizzato per una indicazione non autorizzata;

- Quando viene utilizzato per avere informazioni addizionali sulla forma già autorizzata.

I farmaci per uso sperimentale devono essere prodotti in accordo alle GMP(Good Manufacturing Practice), con riferimento all’Annex 13 e alle GCP (Good Clinical Practice). L’Annex 13 è un piccolo bignami delle GMP che ci spiega come condurre uno studio clinico e contiene descrizioni dettagliate sul Quality Managment, Personale, Locali e attrezzature, Documentazione, Produzione, Controllo Qualità, Rilascio dei Batch Records, Spedizione, Reclami, Richiami e resi, Distruzione.

L’applicazione delle GMP dà garanzia che i risultati degli studi clinici non siano influenzati da una prassi produttiva inadeguata, che ci sia consistenza tra lotti diversi dello stesso IMP usati in uno o più studi clinici e che i cambiamenti effettuati durante lo sviluppo del prodotto siano adeguatamente documentati e giustificati, con il fine ultimo di garantire che gli IMPs siano sicuri ed efficaci e che i soggetti degli studi non siano a rischio.

Chi può produrre un IMP?

Nella Comunità Europea solo le Officine Farmaceutiche autorizzate alla produzione degli IMPs. Negli Stati Uniti non esiste una specifica autorizzazione alla produzione di IMPs, in genere possono produrli le aziende produttrici di medicinali registrate presso la FDA e/o che operino in accordo alle GMP.

La produzione di IMP è complessa rispetto alla produzione di farmaci normalmente immessi in commercio per la mancanza di schemi produttivi e di controlli standardizzati, la varietà dei disegni degli studi clinici, la necessità della randomizzazione e della cecità di uno studio clinico, l’incompleta conoscenza della loro tossicità, la mancanza di processi produttivi completamente validati, problemi aggiuntivi di confezionamento e rischi aggiuntivi per la cross-contamination e il mix-up.

Quali argomenti devono trattare le SOP per la produzione degli IMPs?

Di fondamentale importanza per tenere sotto controllo il processo durante la produzione degli IMPs, risultano essere le SOP, ovvero le Procedure Standard Operative, che dettagliano qualsiasi aspetto della gestione della loro produzione e devono trattare i seguenti argomenti:

- Blinding (Annex 13 - art 21): è necessario garantire la tracciabilità dei lotti usati prima delle operazioni di cecità, garantirne il mantenimento e l’apertura dei codici in caso di emergenza e la definizione delle responsabilità per risalire al lotto di prodotto usato.

- Randomizzazione (Annex 13 - art 22): viene generata una lista di randomizzazione.

- Confezionamento (Annex 13 - art 23-25): le procedure sono essenziali per prevenire errori di etichettatura, e il confezionamento e che l’IMP resti in buone condizioni e intatto durante le operazioni di trasporto e stoccaggio.

- Etichettatura (Annex 13, art 26-33): devono comparire determinate informazioni sull’etichetta come ad esempio il nome dello sponsor (ci sono alcune eccezioni come ad esempio l’etichettatura nel caso di vials per problemi di spazio). Se fosse necessario estendere la data di scadenza dell’IMP può essere apposta un’etichetta aggiuntiva sul prodotto ma non deve coprire il numero di lotto.

Per quanto tempo l’Officina Farmaceutica deve conservare i controcampioni e la documentazione sugli IMPs?

I controcampioni, rappresentativi dei lotti di IMPs prodotti, devono essere conservati per 2 anni dopo il completamento o l’interruzione dello studio clinico. I documenti di produzione dei lotti di IMPs vanno conservati per almeno 5 anni dopo il completamento o l’interruzione della sperimentazione clinica (Direttiva 2003/94/EC).

Alcune definizioni:

Randomizzazione: modalità di assegnazione casuale della somministrazione dell’IMP durante una sperimentazione clinica.

Trial clinico in aperto: studio clinico in cui sia lo sperimentatore che il paziente conoscono il tipo di farmaco somministrato (placebo o farmaco).

Trial clinico in singolo cieco: studio clinico in cui solo lo sperimentatore conosce il tipo di farmaco che verrà somministrato al paziente.

Trial clinico in doppio cieco: studio clinico in cui sia lo sperimentatore che il paziente non conoscono il tipo di farmaco somministrato.

Trial clinico in triplo cieco: studio clinico in cui lo sperimentatore, il valutatore (se è diverso dallo sperimentatore) e il paziente non conoscono il tipo di farmaco somministrato.

Studio clinico di fase I: studio effettuato per la prima volta su volontari sani volto a valutare il profilo farmacologico dell’IMP.

Studio clinico di fase II: studio effettuato sul paziente volto a valutare l’attività biologica dell’IMP.

Studio clinico di fase III: detto anche studio confirmatorio, serve a confermare quanto osservato nello studio clinico di fase II.

Studio clinico di fase IV: studio di approfondimento che segue l’immissione in commercio dell’IMP.

Product Specification File: file di riferimento contenente tutte le informazioni necessarie per scrivere le istruzioni di processo, di packaging, di qualità, rilascio di lotto e di spedizione di un IMP.

Two-step release: ci sono due responsabilità inerti al rilascio dei lotti di produzione dell’IMP, quella della QP di accertare che il prodotto sia fatto in accordo alle GMP, che rispetti le specifiche del prodotto, del PSM e quella dello sponsor che segue lo studio clinico.

CTA (Clinical Trial Application): Per gli stati europei membri è entrato parzialmente in vigore il Regolamento N.536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 Aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, che abroga la Direttiva 2001/20/CE (prevedeva che l’autorizzazione per il mio studio clinico doveva essere richiesta per ogni paese in cui la si voleva ottenere sottoponendo due richieste, una al comitato etico e una all’autorità competente) che prevede una autorizzazione centralizzata per tutti gli stati membri. Al momento questo iter è volontario.