Capitolo 1 - Sistema di Qualità Farmaceutico

Principi

Il titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione deve produrre medicinali in modo tale da garantire che essi siano idonei all'uso a cui sono destinati, risultino conformi alle prescrizioni dell'autorizzazione alla commercializzazione o del Trial clinico, come appropriato e non espongano i pazienti ai rischi derivanti da una inadeguata sicurezza, qualità o efficacia. La responsabilità di conseguire questo obiettivo di qualità spetta all'alta dirigenza e richiede la partecipazione e l'impegno del personale dei diversi reparti a tutti i livelli sia nell'azienda sia presso i fornitori ed i distributori. Per poter contare sul conseguimento degli obiettivi prefissati in termini di qualità bisogna disporre di un sistema di Qualità che comprenda le Norme di Buona Fabbricazione (GMP) e il Quality Risk Management. Tale sistema dovrà essere esaurientemente documentato e la sua efficacia monitorata. Ogni parte del Sistema di Qualità dovrà disporre di risorse adeguate in termini di personale competente, di locali, di attrezzature e di strutture adatte ed in numero sufficiente. Al titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione ed alle Persone Qualificate competono alcune responsabilità aggiuntive di natura giuridica.

I concetti fondamentali del Quality Management, delle GMP, del Controllo Qualità e del Quality Risk Management sono correlati tra loro. Essi vengono descritti in questa sede allo scopo di porne in risalto le relazioni e l'importanza fondamentale ai fini della produzione e del controllo dei prodotti medicinali.

Sistema di Qualità Farmaceutica

1.1 La Gestione della Qualità costituisce un concetto di ampia portata che investe tutti gli aspetti che singolarmente o collettivamente possono influenzare la qualità di un prodotto. Essa rappresenta la totalità delle misure prese allo scopo di garantire che i prodotti medicinali abbiano la qualità richiesta per l'impiego cui sono destinati. Nell'ambito della Gestione della Qualità rientrano quindi le Good Manufacturing Practice (GMP).

1.2 Le GMP si applicano alle fasi del ciclo di vita dalla produzione dell'IMP (Investigational Medicinal Product), al Technology Transfert (trasferimento tecnologico), all'immissione in commercio del prodotto fino al suo ritiro dal mercato. Tuttavia, il sistema di qualità farmaceutico può estendersi alle fasi del ciclo di vita dello sviluppo farmaceutico come descritto nelle ICH Q10, che se facoltativo, dovrebbe facilitare l'innovazione e il miglioramento continuo e rafforzare il collegamento tra lo sviluppo farmaceutico e le attività produttive. Le ICH Q10 sono contenute nella Parte III della Guida e possono essere utilizzate per integrare il contenuto di questo capitolo.

1.3 Dovrebbero essere prese in considerazione le dimensioni e la complessità delle attività dell'azienda nello sviluppo di un nuovo sistema di qualità farmaceutica o nella modifica di uno esistente. La messa a punto del sistema di qualità dovrebbe includere i principi del Risk Management compreso l'uso di strumenti adeguati. Mentre alcuni aspetti del sistema possono essere a livello aziendale e altri specifici del sito, l'efficacia del sistema è normalmente dimostrata a livello del sito.

1.4 Per risultare adeguato alla fabbricazione dei medicinali il sistema di Garanzia di Qualità dovrà assicurare che:

(i) la realizzazione del medicinale sia raggiunta con la progettazione, pianificazione, implementazione, mantenimento e miglioramento continuo di un sistema che garantisca che i medicinali abbiano gli attributi di qualità appropriati;

(ii) la conoscenza del prodotto e del processo sia garantita lungo tutte le fasi del ciclo di vita del medicinale;

(iii) i medicinali vengano progettati e sviluppati secondo modalità che tengano conto delle Good Manufacturing Practice;

(iv) le operazioni di produzione e di controllo sono chiaramente specificate e tengano conto delle Good Manufacturing Practice;

(v) siano chiaramente specificate le responsabilità manageriali;

(vi) si prendano accordi relativi alla fabbricazione, alla fornitura e all'impiego delle materie prime e dei materiali di confezionamento più appropriati, la selezione e il monitoraggio dei fornitori e la verifica che ogni materiale provenga dalla catena di approvvigionamento approvata;

(vii) siano messe in atto misure necessarie a garantire la gestione delle attività affiidate a terzi;

(viii) sia messo in atto e mantenuto un sistema di controllo sviluppando e utilizzando sistemi efficaci di monitoraggio e controllo per le prestazioni del processo e la qualità del prodotto;

(ix) siano presi in considerazione i risultati del monitoraggio dei prodotti e dei processi in fase di rilascio del batch record, nell'indagine delle deviazioni, e, nell'ottica di prendere azioni preventive per evitare potenziali deviazioni che si possano ripetere in futuro;

(x) vengano effettuati tutti i controlli necessari sui prodotti intermedi e qualsiasi altro controllo in process e convalida;

(xi) il miglioramento continuo è facilitato attraverso l'implementazione del miglioramento della qualità adeguati al livello attuale di conoscenza del processo e del prodotto;

(xii) siano in atto accordi per la valutazione prospettica dei change pianificati e la loro approvazione prima dell'implementazione tenendo conto della notifica e approvazione regolatoria ove richiesto;

(xiii) dopo l'implementazione di qualsiasi cambiamento, viene effettuata una valutazione per confermare che gli obiettivi di qualità sono stati raggiunti e che non c'era nessun impatto deleterio non intenzionale sulla qualità del prodotto;

(xiv) dovrebbe essere applicato un livello appropriato di analisi delle cause (root cause analysis) durante l'investigazione delle deviazioni, sospetti difetti del prodotto e altri problemi. Questo può essere determinato utilizzando i principi del Quality Risk Management. Nei casi dove non è possibile determinare la causa principale (root cause) del problema, si dovrebbero prendere in considerazione le cause più probabili e focalizzarsi su quelle. Laddove l'errore umano sia sospettato o identificato come causa, ciò dovrebbe essere giustificato avendo cura di garantire che non siano stati trascurati, se presenti, errori nel processo, procedurali o basati sul sistema. Dovrebbero essere identificate azioni correttive appropriate e/o azioni preventive (CAPA) e adottate in risposta alle indagini. L'efficacia di tali azioni dovrebbe essere monitorata e valutata, in linea con i principi del Quality Risk Management.

(xv) i prodotti medicinali non sono venduti o forniti prima che una persona qualificata abbia certificato che ogni lotto di produzione è stato prodotto e controllato in conformità con i requisiti dell'autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi altra normativa relativa alla produzione, al controllo e al rilascio di medicinali;

(xvi) esistono accordi soddisfacenti per garantire, per quanto possibile, che i medicinali siano immagazzinati, distribuiti e successivamente trattati in modo che la qualità venga mantenuta per tutta la loro durata di conservazione (shelf life);

(xvii) esiste un processo per l'autoispezione e/o gli Audit di qualità, che valuti regolarmente l'efficacia e l'applicabilità del Sistema di Qualità farmaceutica.

1.5 L'alta direzione (senior management) ha la responsabilità ultima di garantire che sia stato messo in atto un efficace sistema di qualità farmaceutica, con risorse adeguate e che ruoli, responsabilità, e poteri siano definiti, comunicati e implementati in tutta l'organizzazione. La leadership del senior management e la sua partecipazione attiva al sistema di qualità farmaceutico è essenziale. Questa leadership dovrebbe garantire il supporto e l'impegno del personale a tutti i livelli e siti all'interno dell'organizzazione del Sistema di Qualità farmaceutica.

1.6 Ci dovrebbe essere una revisione periodica della gestione, con il coinvolgimento del senior management, del funzionamento del Sistema di Qualità Farmaceutico per identificare le opportunità di miglioramento continuo dei prodotti, dei processi e del sistema stesso.

1.7 Il Sistema di Qualità Farmaceutico dovrebbe essere definito e documentato. Un Manuale della Qualità o documentazione equivalente dovrebbe essere istituito e dovrebbe contenere una descrizione del sistema di gestione della qualità, comprese le responsabilità del management.

Le Norme di Buona Fabbricazione applicate ai medicinali

1.8 Le Norme di Buona Fabbricazione o NBF o GMP costituiscono quella parte della Gestione di Qualità la quale assicura che i prodotti siano costantemente fabbricati e controllati in modo da soddisfare gli standard di qualità appropriati all'uso cui sono destinati e le prescrizioni dell'autorizzazione alla commercializzazione. Le GMP riguardano tanto la Produzione quanto il Controllo Qualità. I requisiti GMP fondamentali sono:

(i) tutti i processi di fabbricazione devono essere definiti in modo chiaro e sistematicamente riesaminati alla luce dell'esperienza e si deve poter dimostrare che questi siano capaci di produrre in modo consistente medicinali della qualità richiesta e conformi alle loro specifiche;

(ii) le fasi critiche dei processi di fabbricazione e le modifiche significative del processo devono essere convalidate;

(iii) si deve disporre di tutte le funzioni necessarie all'applicazione della GMP tra cui:

-personale con qualifiche e addestramento adeguati,

-locali e spazi adeguati,

-servizi ed attrezzature adeguati,

-materiali, contenitori ed etichette corretti,

-procedure ed istruzioni approvate, in accordo al Sistema di Qualità Farmaceutico,

-strutture idonee per lo stoccaggio e il trasporto.

(iv) le istruzioni e le procedure devono essere scritte in forma esplicativa con un linguaggio chiaro e privo di ambiguità ed essere specificamente applicabili alle strutture esistenti;

(v) le procedure sono eseguite correttamente e gli operatori sono addestrati a farlo;

(vi) nel corso della fabbricazione si devono compilare a mano e/o mediante appositi strumenti, documenti da cui risulti che tutte le fasi richieste dalle procedure definite e dalle istruzioni sono state effettivamente svolte e che il prodotto soddisfi le aspettative in termini tanto di quantità che di qualità;

(vii) eventuali deviazioni significative devono essere registrate integralmente ed indagate con l’obiettivo di determinarne la causa principale e di implementare appropriate azioni correttive e preventive (CAPA);

(viii) i documenti di fabbricazione, compresi quelli di distribuzione, che consentono di tracciare la cronistoria completa di un dato lotto devono essere archiviati in forma comprensibile e accessibile;

(ix) la distribuzione dei prodotti deve minimizzare i rischi che potrebbero comprometterne la qualità e tenere in considerazione le Good Distribution Practice;

(x) deve esistere un sistema che consenta di ritirare qualunque lotto di prodotto dalla distribuzione o dalla vendita;

(xi) i reclami relativi ai prodotti commercializzati devono essere riesaminati, si devono ricercare le cause dei difetti di qualità e si prendano misure adeguate riguardanti i prodotti difettosi nonché azioni correttive per evitare il ripetersi di tali inconvenienti.

Controllo Qualità

1.9 Il Controllo Qualità è quella parte delle GMP che concerne il campionamento, la definizione delle specifiche e l'esecuzione delle prove nonché l'organizzazione, documentazione e il processo di rilascio atte a garantire che si effettuino realmente le analisi necessarie e che un materiale non sia approvato per l'impiego né un prodotto per la vendita o la fornitura sino a che la loro qualità non sia stata giudicata soddisfacente. Il Controllo Qualità presuppone che:

(i) si disponga di strutture adeguate, di personale addestrato e di procedure approvate per campionare, ispezionare e sottoporre ad analisi le materie prime, i materiali di confezionamento, gli intermedi, i prodotti sfusi e i finiti; lo stesso dicasi, all'occorrenza, per il controllo delle condizioni ambientali secondo le prescrizioni delle GMP;

(ii) il personale prelevi con metodi approvati dal Controllo Qualità campioni di materie prime, di materiali di confezionamento e di prodotti semilavorati, sfusi e finiti;

(iii) i metodi di prova siano convalidati;

(iv) si provveda a redigere, manualmente e/o con appositi strumenti, documenti che possano dimostrare che tutti i campionamenti, le ispezioni e le procedure di controllo prescritte sono stati effettivamente svolti. Qualunque deviazione deve essere registrata integralmente ed indagata;

(v) il prodotto finito contenga principi attivi conformi alla composizione qualitativa e quantitativa riportata nell'autorizzazione alla commercializzazione, sia della purezza prescritta e sia contenuto nel recipiente apposito e correttamente etichettato;

(vi) siano redatti dei rapporti che documentino i risultati delle ispezioni e la rispondenza formale con le specifiche dei risultati delle analisi effettuate sui materiali e sui prodotti semilavorati, sfusi e finiti. La verifica del prodotto comprende un riesame ed una valutazione della relativa documentazione di produzione nonché delle deviazioni dalle procedure specifiche;

(vii) nessun lotto di prodotto sia approvato per la vendita o la fornitura prima che una Persona Qualificata lo abbia certificato conforme a quanto prescritto dalle autorizzazioni attinenti come descritto nell’Annex 6.

(viii) venga conservato un numero di campioni di riferimento delle materie prime e dei prodotti come descritto nell’Annex 19, sufficienti a consentire di esaminare il prodotto in un momento successivo qualora ciò si riveli necessario; il prodotto dovrà essere conservato nella sua confezione finale.

Product Quality Review (Riesame della Qualità del Prodotto)

1.10 È necessario effettuare regolarmente un riesame della qualità con scadenza periodica o a rotazione di tutti i medicinali di cui si ha licenza, compresi i prodotti per la sola esportazione, con lo scopo di verificare la validità del processo esistente e l'adeguatezza delle specifiche in atto sia per le materie prime sia per i prodotti finiti al fine di evidenziare ogni eventuale tendenza e per identificare i possibili miglioramenti di prodotto e di processo. Tale riesame dovrebbe essere effettuato e documentato con cadenza annuale, tenendo in considerazione i precedenti riesami e dovrebbe includere almeno:

(i) un riesame delle materie prime e dei materiali di confezionamento utilizzati per la produzione dei prodotti, soprattutto quelli provenienti da nuovi fornitori e in particolare la revisione della tracciabilità delle sostanze attive;

(ii) un riesame dei controlli di processo critici e dei risultati delle analisi sul prodotto finito;

(iii) un riesame di tutti i lotti che non hanno soddisfatto le specifiche stabilite e le relative indagini;

(iv) un riesame di tutte le deviazioni significative e di non conformità, delle indagini ad esse collegate e dell'efficacia delle azioni correttive e preventive attuate in conseguenza;

(v) un riesame di tutti i cambi effettuati al processo o ai metodi analitici;

(vi) un riesame delle variazioni sottoposte/concesse o respinte per l’Autorizzazione all'Immissione in Commercio, incluse quelle relative ai dossier per paesi terzi (solo esportazioni);

(vii) un riesame dei risultati del programma di monitoraggio della stabilità e di qualsiasi andamento avverso;

(viii) un riesame di resi, reclami e richiami di prodotto a causa di problemi legati alla qualità, e delle relative indagini svolte;

(ix) un riesame dell'adeguatezza di ogni precedente azione correttiva relativa al processo o all'apparecchiatura;

(x) per le nuove Autorizzazioni all'Immissione in Commercio e per le modifiche alle autorizzazioni, una revisione degli impegni successivi alla commercializzazione (post marketing);

(xi) lo stato di qualifica delle apparecchiature e utenze rilevanti, es. HVAC, acqua, gas compressi, etc;

(xii) un riesame di ogni accordo contrattuale come definito nel Capitolo 7 per garantire che questi siano aggiornati.

1.11 Il produttore e il titolare dell'autorizzazione alla distribuzione, quando distinti, dovranno valutare i risultati di tale riesame e decidere se effettuare una qualsiasi azione correttiva o preventiva o una riconvalida in accordo al Sistema di Qualità Farmaceutico. Le ragioni per tali azioni correttive dovranno essere documentate. Le azioni correttive o preventive approvate dovranno essere completate in modo efficace e nei tempi stabiliti. Dovranno esistere delle procedure per la gestione e la revisione di tali azioni e l'efficacia di tali procedure dovrà essere verificata durante le autoispezioni. Se scientificamente giustifiCato, il riesame della qualità potrà essere effettuato raggruppando i prodotti per tipologia, es. forme solide, forme liquide, prodotti sterili, etc.

Qualora il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio non è il produttore, è necessario che vi sia un "Accordo Tecnico" tra le varie parti che definisca le rispettive responsabilità per la stesura del riesame della qualità del prodotto.

Gestione dei Rischi di Qualità (Quality Risk Management)

1.12 Il Quality Risk Management è un processo sistematico per la valutazione, il controllo, la comunicazione e la revisione dei rischi legati alla qualità del medicinale. Tale processo può essere applicato in modo sia proattivo sia retrospettivo.

1.13 Il sistema di gestione dei rischi dovrà assicurare che:

i) la valutazione del rischio per la qualità sia fondato su conoscenze scientifiche ed essenzialmente finalizzato alla tutela del paziente;

ii) il livello di sforzo, formalità e documentazione del processo di Quality Risk Management sia commisurato con il livello di rischio;

È possibile trovare esempi dei processi e delle applicazioni della gestione del rischio di qualità tra l'altro nell'ICH Q9, che è riprodotto nella Parte III della Guida.

Fonte originale: https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/vol4-chap1_2013-01_en.pdf