Captopril, la sua storia

Come il vero amore, il decorso di qualsiasi ricerca scientifica raramente procede senza intoppi, ma la perseveranza, la visione e la passione ripagano ogni sforzo.

La storia della collaborazione tra il biochimico David W. Cushman e il chimico Miguel A. Ondetti è una straordinaria storia degli alti e bassi della scienza sperimentale che, in questo caso, si conclude con lo sviluppo di una nuova importante classe di farmaci per l'ipertensione e l'insufficienza cardiaca, il captopril e la nascita degli ACE inibitori.

All'inizio degli anni '80, le conferenze sull'ipertensione erano regolarmente animate dalle immagini della velenosa vipera brasiliana, Bothrops jararaca. Le immagini del serpente erano una gradita pausa dai grafici e dalle tabelle nelle presentazioni sul captopril, il primo degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, i cui effetti sui meccanismi della pressione sanguigna imitavano quelli del veleno del serpente.

L'ACE è stato identificato come l'enzima responsabile della conversione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittrice, l'angiotensina II, a metà degli anni '50. Ma dobbiamo aspettare il 1968, quando, alcuni studi condotti nei laboratori del Royal College of Surgeons del premio Nobel John Vane, dimostrarono che i peptidi del veleno della vipera brasiliana inibivano l'attività dell'ACE. Quando Vane propose un programma di ricerca sugli ACE inibitori alla società farmaceutica statunitense ER Squibb and Sons (ora parte di Bristol Myers Squibb), incontrò un clima di diffidenza perché, a quel tempo, si pensava che il sistema renina-angiotensina avesse un ruolo solo nella ipertensione “maligne” più grave.

Diffidenza superata, partì il programma di ricerca e sviluppo.

Tra il 1970 e il 1973, Miguel Ondetti, Bernard Rubin e David Cushman, ricercatori della Squibb, testarono circa 2.000 molecole per l'attività dell'ACE inibitore ma non riuscirono a trovare quello che volevano.

Poi, nel 1974 Cushman lesse un articolo sulla rivista Biochemistry che descriveva un nuovo potente e specifico inibitore della carbossipeptidasi A, un enzima importante nel sistema gastrointestinale. A questo punto la svolta, il punto chiave della progettazione si spostò dall'inibitore all'enzima. Sessanta composti e 18 mesi dopo, avevano tra le loro mani il captopril e soprattutto i primi studi clinici che confermarono gli effetti antipertensivi del nuovo farmaco.

Il captopril fu approvato come farmaco antipertensivo Il 6 aprile 1981 dalla FDA statunitense, mentre dal 1996 divenne un generico.

La storia del primo ACE inibitore della storia racchiude in sé il concetto innovativo per l’epoca di un approccio razionale allo studio e al design della molecola, il drug design e di quanto importante sia la collaborazione tra diversi menti per portare allo sviluppo di una nuova potente arma per il trattamento dei pazienti con l’ipertensione.

Quando abbiamo iniziato a collaborare all'identificazione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) alla fine degli anni '60, non avevamo idea dell'impatto che il nostro lavoro avrebbe avuto sullo studio e sulla gestione delle patologie cardiovascolari malattie.

Cushman & Ondetti