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La Food and Drug Administration statunitense ha approvato Trikafta (elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor), la prima terapia a tripla combinazione per il trattamento di pazienti con la più comune mutazione della fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni.

La fibrosi cistica è una malattia genetica cronica, progressiva e spesso fatale, che colpisce principalmente l'apparato respiratorio e digerente e provoca la formazione di muco denso che si accumula nei polmoni, nel tratto digestivo e in altre parti del corpo. Porta a gravi problemi respiratori e digestivi, nonché ad altre complicazioni come infezioni e diabete.

La fibrosi cistica è causata da una proteina difettosa legata a mutazioni del gene CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Ci sono circa 2.000 mutazioni conosciute del gene CFTR, ma la mutazione più comune è la mutazione F508del che ha un'incidenza del 90% nei pazienti affetti da fibrosi cistica e che ad oggi rappresentano circa 27.000 persone negli Stati Uniti.

Il CFTR è una proteina di membrana che svolge la funzione di canale ionico per lo ione cloruro nelle cellule dei vertebrati. I difetti del gene che codifica per questa proteina portano ai tipici sintomi della fibrosi cistica.

Trikafta è una combinazione di tre farmaci che prendono di mira la proteina CFTR difettosa. Aiuta le proteine ​​prodotte dalla mutazione del gene CFTR a funzionare in modo più efficace. Le terapie attualmente disponibili che colpiscono la proteina difettosa sono opzioni di trattamento per alcuni pazienti con fibrosi cistica, ma molti pazienti hanno mutazioni non incluse nel trattamento.

Tezacaftor e **elexacaftor **sono correttore di CFTR selettivi, in grado cioè di aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, con conseguente aumento del trasporto di cloruro in vitro.

Ivacaftor è un potenziatore di CFTR che incrementa la probabilità di apertura del canale di CFTR sulla superficie della cellula, aumentando il trasporto di cloruro. Perché ivacaftor funzioni, la proteina CFTR deve essere presente sulla superficie della cellula. Ivacaftor può potenziare la proteina CFTR portata alla superficie della cellula da tezacaftor, determinando un ulteriore potenziamento del trasporto di cloruro rispetto a ciascuno dei principi attivi da solo.

L’associazione ha come bersaglio la proteina CFTR anomala aumentando la quantità e la funzione di CFTR sulla superficie della cellula e, di conseguenza, aumentando l’altezza del liquido di superficie delle vie aeree e la frequenza del battito ciliare in vitro, in cellule umane dell’epitelio bronchiale (HBE) da pazienti affetti da fibrosi cistica per la mutazione F508del.

L'efficacia di Trikafta nei pazienti con fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni è stata dimostrata in due studi. Il primo studio della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha coinvolto 403 pazienti con una mutazione F508del e una mutazione sul secondo allele che risultava in nessuna proteina CFTR o una proteina CFTR che non risponde alla sola somminis di ivacaftor o tezacaftor/ ivacaftor. Il secondo studio di quattro settimane, randomizzato, in doppio cieco, ha coinvolto invece 107 pazienti con due mutazioni identiche di F508del.

La FDA ha concesso a Trikafta la Priority Review, oltre alla designazione di Fast Track e Breakthrough Therapy. Trikafta ha anche ricevuto la designazione di farmaco orfano, che fornisce incentivi per assistere e incoraggiare lo sviluppo di farmaci per le malattie rare. Per il beneficio apportato da Trikafta per la comunità di pazienti con fibrosi cistica, la FDA ha riesaminato e approvato Trikafta in circa tre mesi dall'invio della domanda di registrazione e cinque mesi prima della data fissata, il 19 marzo 2020.

L'approvazione di Trikafta è stata concessa a Vertex Pharmaceuticals Incorporated.