La rivoluzione delle cellule CAR-T nell'Immuno-Oncologia

Tre sono le Big Pharma che sul panorama mondiale stanno sfidando il tempo nella corsa all'oro della innovativa frontiera del trattamento genetico immuno-oncologico: Gilead, Celgene e Novartis. Ad ottenere il primato per ora è stata Novartis ma si attendono nel settore delle grosse novità. Infatti, entro il prossimo 29 novembre, l’Fda dovrebbe anche prendere una decisione su un altro trattamento a base di CAR-T cell sviluppato da Kite Pharma, società che è appena stata acquisita da Gilead Sciences. Questo farmaco, conosciuto come KTE-C19 o assicabtagene ciloleucel (axi-cel), è stato studiato per il trattamento del linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B (DLBCL). Nei dati di Kite rilasciati nel mese di febbraio, l'azienda ha visto che su 101 pazienti, il 36% aveva una risposta completa al trattamento dopo sei mesi. Si tratta di un tipo di cancro per il quale anche Novartis cercherà di ottenere l'approvazione. Un po’ più indietro nello sviluppo ci sono le CAR T cell della biotech Juno Therapeutics, società della quale una quota importante è posseduta da Celgene.

Ripercorriamo insieme, nell'attesa dei nuovi sempre più promettenti risultati nel campo, l'evento che ha fatto la storia nel campo della terapia genica immuno-oncologica...

20 Agosto 2017: un momento “storico” come lo definisce la stessa Fda dalle parole del suo commissario **Scott Gottlieb **"We’re entering a new frontier in medical innovation with the ability to reprogram a patient’s own cells to attack a deadly cancer."

"New technologies such as gene and cell therapies hold out the potential to transform medicine and create an inflection point in our ability to treat and even cure many intractable illnesses..."

L'Fda con oltre un mese di anticipo rispetto ai tempi canonici ha approvato il farmaco tisagenlecleucel per pazienti pediatrici e giovani adulti (under 25) colpiti da forme molto gravi e incurabili di leucemia linfoblastica acuta (ALL) da cellule B. Si tratta della prima terapia genica a base di CAR-T cell approvata a livello mondiale. Sviluppato da Novartis, il farmaco innovativo porta il nome di Kymriah.

Ma cosa sono le CAR-T cell? Innanzitutto l'acronimo CAR-T sta per “Chimeric Antigen Receptor T cell”.

Si tratta di recettori "artificiali" che vengono "posizionati" sulle cellule T del paziente. Questi recettori speciali consentono alle cellule T di riconoscere e attaccare un antigene specifico (CD19) presente sulla superficie delle cellule tumorali. Una volta che le cellule T, prelevate dal paziente, sono state ingegnerizzate per esprimere lo specifico antigene CAR (CTL019), vengono "moltiplicate" in laboratorio. Il passaggio finale prevede l'infusione delle cellule CAR-T nel paziente. Le cellule così ingegnerizzate si moltiplicano ulteriormente nel corpo del paziente e, sotto la guida del loro recettore, riconoscono e uccidono le cellule tumorali che portano l'antigene specifico CD19 sulla loro superficie. Il vettore scelto per il trasporto del genoma contenente le istruzioni per l’espressione della proteina CAR è un particolare virus, il lentivirus. Questo approccio, essendo basato sull’utilizzo di cellule proprie del paziente, minimizza al massimo l’eventualità di rigetto.

Che cosa è l'ALL, la "Leucemia Linfoblastica Acuta"? È un tumore ematologico che prende origine dai linfociti B e T, un tipo particolare di globuli bianchi, nel midollo osseo, caratterizzata da un accumulo di queste cellule nel sangue, nel midollo osseo e in altri organi. Il termine "acuta" indica che la malattia progredisce velocemente. Nella ALL un linfocita B o T va incontro a una trasformazione tumorale: i processi di maturazione che portano al linfocita "adulto" si bloccano e la cellula comincia a riprodursi più velocemente invadendo il sangue e raggiungendo anche i linfonodi, la milza, il fegato e il sistema nervoso centrale. La LLA è una malattia relativamente rara: in Italia si registrano circa 1,6 casi ogni 100.000 uomini e 1,2 casi ogni 100.000 donne, cioè circa 450 nuovi casi ogni anno tra gli uomini e 320 tra le donne. È però il tumore più frequente in età pediatrica, infatti rappresenta l'80% delle leucemie e circa il 25% di tutti i tumori diagnosticati tra 0 e 14 anni. L'incidenza raggiunge il picco tra i 2 e i 5 anni e poi diminuisce con l'aumentare dell'età, fino ad essere minima dopo i 29 anni (il 50% di tutti i casi viene diagnosticato entro i 29 anni).

Dove avviene l'ingegnerizzazione delle cellule T? Il processo produttivo del farmaco viene effettuato presso l’impianto di Morris Plains nel New Jersey e richiede 22 giorni. In Europa, Novartis ha attrezzato un centro produttivo situato in Germania. Inizialmente, saranno solo 20 i centri oncologici americani abilitati a erogare la terapia e quindi a raccogliere i linfociti dei pazienti e a inviarli al centro produttivo predisposto da Novartis. Poi questo numero si allargherà.

Quali sono le origini di questa innovativa terapia di manipolazione cellulare? Nel 2013 la rivista Science segnalò la terapia cellulare con linfociti geneticamente modificati come Breakthrough of the Year (ci furono risultati significativi già nelle fasi precoci della sperimentazione clinica in tumori ematologici resistenti a terapie convenzionali - risposte complete e durature nel 90% dei bambini ed adulti con leucemia linfoblastica B sottoposti al trattamento – Maude et al, NEJM, 16 Ottobre 2014).

**Qual è il Trial **Clinico che ha portato all'approvazione di Kymriah? L'approvazione da parte dell’Fda di Kymriah si è basata sui risultati del trial **ELIANA**, uno studio open-label, multicentrico, a singolo braccio, il primo studio di registrazione terapeutica pediatrica globale per la terapia cellulare CAR-T che ha esaminato i pazienti in 25 centri negli Stati Uniti, UE, Canada, Australia e Giappone. In questo studio, 68 pazienti sono stati sottoposti a infusione del farmaco e 63 sono stati valutati per l'efficacia. I risultati hanno mostrato che i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con la Kymriah hanno raggiunto una remissione completa (CR) o CR con recupero incompleto del sangue (CRi) del 83% (52 di 63; 95% di intervallo di confidenza [CI]: 71% -91%) entro tre mesi infusione. Inoltre, nessuna malattia minima residua (MRD) - un marker di sangue che indica una ricaduta potenziale - è stata rilevata nei pazienti rispondenti. Non è stata ancora raggiunta la durata mediana della remissione (95% CI: 7,5-NE).

Quali sono gli effetti collaterali della nuova terapia genica? Come tutte le terapie cancerogene, la terapia con CAR-T cellule può causare diversi effetti collaterali, talvolta fatali. Uno dei più frequenti è la "Sindrome da Rilascio di Citochine" (CRS). Nella loro normale attività legata al sistema immunitario, le cellule T rilasciano citochine, messaggeri chimici che aiutano a stimolare e dirigere la risposta immunitaria. Nel caso di CRS, c'è un rapido e massiccio rilascio di citochine nel flusso sanguigno, che può portare a febbre molto alta e abbassamento della pressione sanguigna. Il CRS è considerato un effetto "on-target" della terapia con cellule CAR-T, cioè il rilascio di citochine dimostra che le cellule T sono al lavoro nel corpo. Altri potenziali effetti collaterali della terapia sono l'_aplasia delle cellule B, congestione polmonare, problemi neurologici potenzialmente mortali come l'__edema cerebrale. _A causa dei severi effetti collaterali indotti dal farmaco, l'FDA ha messo in piedi un piano di valutazione e mitigazione del rischio (REMS-Risk Evaluation and Mitigation Strategy): è necessaria la certificazione dei centri che potranno somministrare il farmaco; il personale medico verrà seguito con una formazione specifica per gestire le reazioni avverse del farmaco, e gli ospedali americani coinvolti nella erogazione del farmaco sono stati informati che, prima di somministrarlo ai pazienti, devono essere sicuri di avere il farmaco necessario per trattare questi problemi, il tocilizumab, che l’Fda ha contestualmente approvato per questo specifico impiego. Per valutare ulteriormente la sicurezza a lungo termine, Novartis è tenuto a condurre uno studio osservazionale post-marketing che coinvolge pazienti trattati con Kymriah.

Ma quanto costa Kymriah**?** Novartis ha reso noto che la terapia con Kymriah costerà 475mila dollari. Si tratta certamente di un prezzo molto elevato ma la società svizzera fa sapere che ha scelto questo prezzo “nel tentativo di equilibrare l'accesso dei pazienti a Kymriah, dando all'azienda un ritorno sul suo investimento”, ha detto Bruno Strigini, responsabile dell’oncologia di Novartis. Inoltre, Novartis ha concordato un meccanismo attraverso il quale il farmaco sarà fatto pagare solo se dopo il primo mese c’è stata una risposta alla terapia. Sicuramente, con l’ingresso di altri competitor, come Gilead e Celgene, il prezzo di queste terapie dovrebbe ridursi ma quello che è certo è che rimarranno comunque terapie ad altissimo costo.

L'innovativa terapia genica arriverà anche oltreoceano? Il dossier registrativo del farmaco verrà depositato all’Ema entro la fine del 2017 e quindi entro la fine del 2018 si spera avvenga l’approvazione anche in Europa. Fonti https://novartis.gcs-web.com/novartis-receives-fda-approval-for-KymriahTM https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells